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Fenilcetonuria
Salud ósea, nivel de 25-hidroxi vitamina D, ingesta de vitamina D y Calcio en pacientes chilenos con Fenilcetonuria e Hiperfenilalaninemia
Estudio transversal de un grupo de 16 pacientes con Fenilcetonuria (PKU), 16pacientes con Hiperfenilalaninemia (HFA) chilenos, diagnosticados en el periodo neonatal. Se compararon con 16 sujetos sin estas condiciones Los pacientes PKU consumían regularmente su sustituto proteico sin fenilalanina (Phe). Luego de realizar los análisis se encontró diferencia significativa en el nivel de vitamina D corporal (25-hidroxi vitamina D) entre el grupo PKU y grupo HFA (38,9 ng/mL; 28 ng/mL, respectivamente). Grupo PKU presentó mayor ingesta de vitamina D. No hubo diferencia significativa en la densidad mineral ósea y paratohormona entre los grupos. En conclusión, el grupo PKU bajo tratamiento y con buena adherencia no presentó deficiencia significativa de vitamina D y no se observaron alteraciones en la densidad mineral ósea. En contraste el grupo HFA presento una baja ingesta de vitamina D, un menor concentración de 25-hidroxi vitamina D lo que puede afectar a largo plazo a la estructura ósea. Se sugiere realizar mayores estudios en grupos con HFA.
Actualización en cumplimiento dietario, estado nutricional y funcionamiento neurosicológico en la cohorte chilena con Fenilcetonuria
Desde 1992 que existe en Chile el programa de Pesquisa Neonatal para la Fenilcetonuria (PKU), con una incidencia de 1:18.916 recién nacidos vivos. El objetivo de este estudio fue describir el seguimiento de la cohorte chilena con PKU en el año 2000, mediante un estudio transversal. Las variables que se analizaron fueron: cumplimiento de la dieta, estado nutricional y el funcionamiento neurocognitivo. En el año 2020, la cohorte se conformaba de 271 sujetos con PKU clásica y moderada, los cuales fueron diagnosticados en el periodo neonatal en promedio a los 17±8 días y con una concentración de Phe (PheC) de 1122±546 umol/L. aproximadamente el 80% de los requerimientos proviene del sustituto proteico sin Phe. En los menores de 18 años de edad, el 80% presenta un buen cumplimiento dietario manteniendo la PheC entre 120 – 360 umol/L, y los mayores de 18 años presentaron una media de 522 umol/L (CI 95% 460 – 636). El 44% de los PKU activos en el año 2020 presenta sobrepeso u obesidad. El 85% de la cohorte mayor a 4 años tiene un coeficiente intelectual (IQ) normal, es decir con un puntaje entre 80 – 120 puntos. Se observó una correlación negativa entre el IQ y la PheC (p<0,001; CI 95%: -0,5; -0,2). Se puede concluir que el protocolo chileno, el subsidio gubernamental del sustituto proteico sin Phe de por vida, junto al continuo seguimiento y educación realizado por el equipo clínico, fomentan el cumplimiento del tratamiento.
Prácticas Actuales y Desafíos en el Diagnóstico y Manejo de la PKU en América Latina: Una Encuesta Multicéntrica
El estudio tiene como objetivo describir las prácticas actuales tanto en el diagnóstico como en el manejo dietario de la Fenilcetonuria (PKU) en América Latina, asi como también las principales barreras del tratamiento. Se desarrolló una encuesta de 44 ítems dirigido a profesionales de la salud. Después de la prueba piloto, la versión final se envió a 25 profesionales que trabajan con errores innatos del metabolismo en 14 países. Los resultados incluyeron a 22 centros in 13 países. La mayoría de los países (12/13)pesquisan neonatalmente la Fenilcetonuria. El objetivo de la concentración de fenilalanina (Phe) a diferentes edades fue muy heterogéneo entre los centros, con mayor consistencia en el grupo de 0 a 1 año de edad (14/22; 120 a 240 µmol/L) y el con menor consistencia en el grupo mayor a 12 años de edad. La mayoría de los países sólo contaban con la mezcla de aminoácidos como sustituto proteico en polvo sin sabor (10/13) y no con alimentos aproteicos (8/13). Sólo 3/13 países tenía una base de datos regional de alimentos con el contenido de Phe, y sólo 4/22 centros cuentan con un software analizador de nutrientes. Los obstáculos percibidos del tratamiento fueron: Bajo poder adquisitivo (62%), limitada o insuficiente asequibilidad a los alimentos aproteicos (60%), baja adherencia y falta de recursos técnicos para el manejo de la dieta (50% cada uno). Se observó un escenario heterogéneo en el manejo dietario en PKU y la mayoría de los países experimenta una falta de recursos dietarios tanto para los pacientes como para los profesionales.
Variantes patogénicas de DNAJC12 y evaluación de la cochaperona codificada como modificador genético de la hiperfenilalaninemi
Recientemente se han descrito variantes bialélicas del gen DNAJC12, que codifica una cochaperona, en pacientes con Hiperfenilalaninemias (HPA). Este artículo informa el análisis genético retrospectivo de una cohorte de casos no resueltos de HPA. Se identificaron variantes bialélicas de DNAJC12 en 20 pacientes (generalmente neurológicamente asintomáticos), los cuales fueron diagnosticado previamente con deficiencia de fenilalanina hidroxilasa (PAH) (fenilcetonuria [PKU]). Adicionalmente, se identificaron mutaciones de DNAJC12 en cuatro portadores de una variante patógena de PAH. El espectro genético de DNAJC12 en los pacientes analizados incluyó cuatro nuevas variantes, dos cambios intrónicos c.298‐2A>C y c.502+1G>C, que probablemente afectan el proceso de empalme, y dos cambios exónicos c.309G>T (p .Trp103Cys) y c.524G>A (p.Trp175Ter), clasificadas como variantes de significado clínico desconocido (VUS). La variante p.Trp175Ter se detectó en el 83% de los alelos mutantes, con 14 casos homocigóticos, y estuvo presente en el 0,3% de una población control española. El análisis funcional indicó una reducción significativa en PAH y su actividad, reducción de la estabilidad de la tirosina hidroxilasa, pero no se detectó ningún efecto sobre la estabilidad de la triptófano hidroxilasa 2, clasificando a los dos VUS como variantes patógenas. Además, se examinó el efecto de la sobreexpresión de DNAJC12 en algunas mutaciones desestabilizadoras de PAH, detectándose un efecto específico de la mutación en la estabilización, lo que sugiere que la red de proteostasis podría ser un modificador genético de la deficiencia de PAH y un objetivo potencial para desarrollar tratamientos específicos de la mutación en PKU.
Riesgo de desarrollar insulino-resistencia en sujetos adultos con fenilcetonuria: modelo de aprendizaje computacional revela una asociación con las concentraciones de fenilalanina en gota de sangre seca
La fenilcetonuria (PKU) es un error innato del metabolismo de origen autosómico recesivo en donde los niveles elevados de fenilalanina producen discapacidad intelectual que se puede prevenir a través de la pesquisa neonatal y tratamiento temprano. La evidencia sugiere que los sujetos PKU que no adhieren a tratamiento pueden sufrir insulinoresistencia (IR). Investigamos cómo las concentraciones de fenilamina se relacionan con la (IR) a través de inteligencia artificial y potenciales biomarcadores derivados. En nuestro estudio trasversal, analizamos los sujetos con diagnostico neonatal de PKU; agrupados de la siguiente manera: 10 sujetos que han adherido a tratamiento (G1), 14 sujetos que habían abandonado tratamiento (G2) y 24 sujetos control (G3). Analizamos las variables bioquímicas, así como el perfil de aminoácidos y acilcarnitinas en gota de sangre seca (GSS). Las mayores concentraciones de fenilalanina y insulina plasmática se observaron en grupo G2, comparado con otros grupos. Adicionalmente, se encontró una correlación positiva entre las concentraciones e fenilalanina y el “modelo de evaluación homeostático” (HOMA-IRs), así como una correlación negativa entre la sensibilidad-HOMA (%) y el índice de sensibilidad cuantitativa a la insulina (QUICKI). Se entrenó un modelo de aprendizaje computacional para predecir los valores anormales de HOMA-IR utilizando el panel de metabolitos determinados en GSS. Particularmente, al ordenar las variables según orden de importancia, se clasificó a las concentraciones de fenilalanina como la segunda característica más importante después del IMC para predecir los valores anormales de HOMA-IR. Nuestros resultados indican que una menor adherencia al tratamiento PKU puede afectar la señalización de la insulina, disminuyendo la utilización de glucosa y llevando a insulinoresitencia.
Salud ósea y muscular en jóvenes adultos chilenos con fenilcetonuria y los diferentes grados de adherencia a la dieta restringida en fenilalanina.
Existen inquietudes respecto a la salud ósea y muscular en pacientes con fenilcetonuria (PKU). Nuestro objetivo fue comparar la masa muscular, función y salud ósea entre jóvenes adultos con PKU, quienes mantuvieron o suspendieron el tratamiento nutricional. Método: se consideraron 3 grupos: PKU-1: 10 pacientes que utilizan el sustituto proteico sin fenilalanina (SP); PKU-2 14 pacientes que utilizaron el SP hasta los 18 años de edad y luego en su mayoría comenzaron con dieta vegana; y 24 controles sanos pareados. Se evaluó el recordatorio de 24 horas, parámetros de sangre, composición corporal, densidad mineral ósea a través de DEXA, grosor de recto femoral a través de ultrasonido, fuerza de agarre de mano, test de tolerancia al ejercicio submaximal, y test de caminata rápida. Resultados: los pacientes de PKU-1 presentaron una menor fuerza de agarre que sus controles pareados, sin otras diferencias. Comparado con los controles, el grupo PKU-2 presentó una menor masa magra (p=0.01), menor densidad mineral ósea en columna y fémur (p=0,04 y p< 0,01 respectivamente), y un peak de carga de trabajo en el test incremental (p=0,03). Cuando se comparó los grupos KU, los niveles de fenilalanina fueron significativamente menores en PKU-1 (p=0,02). Conclusiones: entre los pacientes PKU, el abandono del tratamiento dietario y la mantención de los niveles elevados de fenilalanina puede ser deletéreo para la salud ósea y muscular. Sin embargo, no podemos descartar otras causas de daño muscular y óseo en estos pacientes.
Enfermedad de Orina de Jarabe de Arce (MSUD)
Enfermedad de Orina de Jarabe de Arce: características del diagnóstico y tratamiento en 45 pacientes en Chile
La enfermedad de la orina olor a jarabe de arce (MSUD) es una enfermedad de herencia autosómica recesiva. Se caracteriza por la actividad deficiente del complejo enzimático deshidrogenasa de los α-cetoácidos (BCKAD) debido a variantes bialélicas en las subunidades alfa (BCKADHA) o beta (BCKDHB) o el componente aciltranferada (TBD). El tratamiento consiste en la restricción dietaria de valina (VAL), isoleucina (ILE) y leucina (LEU) y un estricto control metabólico. El objetivo de este estudio fue caracterizar la cohorte chilena de pacientes con MSUD en seguimiento en el INTA durante el periodo 1990-2017. Se realizó un estudio retrospectivo de 45 casos con MSUD. Se realizaron las siguientes medicines: parámetros bioquímicos (LEU, ILE y VAL), evaluación antropométrica y desarrollo neurocognitivo. En 18 casos se realizó estudio genético, analizándose la localización del gen y la proteína, el número de alelos afectados y tipo de modificación postraduccional afectada. Los 45 pacientes con diagnóstico de MSUD fueron diagnosticados durante el período determinado, 37 de ellos estaban vivos al momento del estudio. La edad promedio de diagnóstico fue de 71 ± 231 días. La concentración promedio en suero de los aminoácidos críticos al momento del diagnóstico fue: LEU 1,463 ± 854,1 μmol/L, VAL 550 ± 598 μmol/L e ILE 454 ± 458 μmol/L. Las variantes BCKDHB explican el 89 % de los casos analizados, mientras que las variantes BCKDHA y DBT explican un 5,5 % cada una. Las variantes descritas p.Thr338Ile en BCKDHA, p.Pro240Thr y p.Ser342Asn en BCKDHB no estaban informadas previamente en la literatura. La concentración séricas promedio de LEU en seguimiento fue: 252,7 ± 16,9 μmol/L en el grupo de sujetos menores de 5 años y de 299 ± 123,2 μmol/L en los mayores 5 años. La mayoría de los casos presentó algún grado de retraso en el desarrollo. El diagnóstico y tratamiento precoz es fundamental para mejorar el pronóstico a largo plazo. Se requieren mediciones frecuentes de LEU en sangre para optimizar el control metabólico y establecer relaciones entre los diferentes aspectos analizados.
Determinación Cuantitativa de Aminoácidos de Cadena Ramificada en Muestras de Gotas de Sangre Seca por LC-MSMS y su Aplicación en el Diagnóstico y Seguimiento de Pacientes Chilenos con Enfermedad de Orina Jarabe de Arce
La elevación de los aminoácidos de cadena ramificada (BCAA) en los fluidos biológicos indica una deficiencia en el complejo cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada, que causa la Enfermedad de la Orina de Jarabe de Arce (MSUD). La detección de niveles elevados de aloisoleucina confirma el diagnóstico, mientras que el control rutinario de la concentración de LEU es crucial para prevenir la descompensación metabólica y la disfunción neurológica. En el centro metabólico de la Universidad de Chile, se ha confirmado y monitoreado a más de cincuenta pacientes con MSUD en los últimos 20 años. La mayoría de los diagnósticos se realizaron por sintomatología clínica, o por hermanos con esta condición, ya que el MSUD no está incluido en el Programa Nacional Chileno de Pesquisa Neonatal. Acortar el tiempo de diagnóstico tiene un impacto fundamental en el resultado de los pacientes, por lo tanto nos enfocamos en implementar la detección de BCAA en gotas de sangre seca mediante espectrometría de masas por cromatografía líquida (LC-MSMS) para la confirmación de MSUD, así como para el monitoreo bioquímico. Para esto, se realizaron análisis retrospectivos con muestras de 9 pacientes diagnosticados con MSUD. Los valores de BCAA se determinaron mediante MSMS y LC-MSMS paralelamente. Los niveles de LEU y aloisoleucina se correlacionaron positivamente con la edad de diagnóstico del paciente. La aloisoleucina se elevó significativamente a las 24 horas después del nacimiento. Se encontró una variación predecible en los niveles de BCAA después de la intervención nutricional entre pacientes diagnosticados con MSUD.
Tirosinemias
Reporte de Caso: Tirosinemia tipo 1a materna en tratamiento con NTBC y dieta restringida en Tirosina y Fenilalanina en Chile
Presentamos el caso de una joven de 17 años con Tirosinemia hereditaria tipo 1a que llevó a término un embarazo planificado en tratamiento con 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,-3-ciclohexanodiona (nitisinona, NTBC) y una dieta restringida en tirosina (Tyr) y fenilalanina (Phe). Comenzó su tratamiento a los 2 meses de edad y presentando un mal control metabólico hasta previo al embarazo (Tyr plasmática 838 ± 106 umol/L). Se continuó con el NTBC y la dieta baja en Tyr y Phe durante el embarazo. Desafortunadamente, durante el embarzo sufrió una infección del tracto urinario y anemia, y mantuvo una concentración media de Tyr en plasma de 613 ± 106 umol/L (valor de referencia (vr): 200–400 umol/L) y de Phe de 40,2 ± 8 umol/L (vr:35–90 umol/L). Después de las 40 semanas de gestación, la paciente dio a luz a un niño sano, sin efectos adversos relacionados con el uso de NTBC. El recién nacido presentó una elevación transitoria de la concentración de Tyr plasmática y normal de Phe, metionina y succinilacetona. A los 12 meses de edad del niño, se evaluó su desarrollo psicomotor, el cual fue normal pero a los 20 meses de edad, se le diagnosticó un retraso leve en el desarrollo. Sin embargo, la evaluación cognitiva global realizada a los 5 años con la Escala de Inteligencia para niños de Wechsler (WISC) demostró un desempeño normal. Por lo tanto, en este articulo se discute uno de los pocos casos informados de tratamiento con nitisinona durante el embarazo y se logró demostrar la falta de teratogenicidad y discapacidad cognitiva a largo plazo en el menor.
Monitoreo del tratamiento con NTBC en pacientes Chilenos con Tirosinemia tipo 1 y su asociación con parámetros bioquímicos y biomarcadores hepáticos
El tratamiento y el seguimiento de los pacientes con Tirosinemia hereditaria tipo 1 (TH-1) requieren un manejo clínico y dietético integral, que implica la terapia farmacológica con NTBC y el control de laboratorio de los parámetros, incluidos el nivel de NTBC, de succinilacetona (SA), aminoácidos y biomarcadores de función hepática y renal. La buena adherencia al tratamiento y el ajuste óptimo de la dosis de NTBC según las manifestaciones clínicas y los parámetros de laboratorio, pueden prevenir complicaciones hepáticas graves como la hepatocarcinogénesis (CHC). Se analizó los parámetros bioquímicos de un año de seguimiento de 15 pacientes pertenecientes a la cohorte chilena con TH-1, esta cohorte que incluye pacientes tratados con NTBC de largo plazo (más de 20 años), así como también pacientes de corto plazo (un año). En base a este análisis, se describió la adherencia general de nuestra cohorte es de un 70% tanto al tratamiento farmacológico como al dietético. Se observó una correlación positiva entre la concentración de NTBC en sangre y plasma, con un factor de conversión de 2,57. No obstante, no hubo correlación del nivel de NTBC con los niveles de SA, αFP, biomarcadores hepáticos y aminoácidos en el análisis de muestras pareadas. Al separar las muestras según el rango de concentración de NTBC, determinamos la concentración media de cada marcador bioquímico, para rangos de NTBC superiores a 15-25 μmol/L. La SA en orina y αFP mostraron niveles medios dentro de los parámetros controlados en nuestro grupo de pacientes. Se recomiendan futuros estudios que analicen un mayor período de seguimiento, así como la determinación de SA en sangre para poder confirmar los presentes hallazgos.
Acidemias orgánicas
Evolución clínica y nutricional de 24 pacientes con Aciduria Glutárica Tipo 1 en seguimiento en un Centro Especializado en Errores Congénitos del Metabolismo en Chile
La Aciduria Glutárica tipo 1 (AG-1) se produce por la deficiencia de la enzima glutaril-CoA-deshidrogenasa (GCDH), acumulándose ácido glutárico (AG). El 90% de los pacientes sin tratamiento precoz presentan crisis encefalopática aguda (CEA), seguida de síntomas neurológicos invalidantes. El tratamiento consiste en una dieta restringida en lisina (Lys), la utilización del sustituto proteico (SP) libre en Lys y reducido en triptófano (Trp) y la suplementación de L-carnitina. El objetivo de este estudio fue describir la evolución clínica y nutricional de una cohorte de pacientes AG-1 en seguimiento en un centro de referencia nacional en Chile. Se realizó un estudio retrospectivo de 24 pacientes chilenos diagnosticados con AG-1 entre los años 1998-2020, que fueron derivados a seguimiento al INTA de la Universidad de Chile. La edad del diagnóstico fue 19±27 meses; 10/24 presentaron CEA, y actualmente tienen secuelas neurológicas. Los casos sin CEA (14/24): 8 presentaron compromiso neurológico, siendo los más prevalentes: retraso del desarrollo psicomotor, movimientos anormales y/o síndrome piramidal. En relación con la evaluación nutricional, 12/24 presentó malnutrición por déficit. Del grupo menor a 6 años (12/24): 11 casos cumplían con aporte de Lys y del SP. Los mayores e igual a 6 años (12/24), 9/12 no reciben SP. Todos tuvieron valores normales de carnitina libre. En conclusión, la AG-1 tiene una clínica variable, con compromiso neurológico, o con CEA o formas de comienzo insidioso. Es fundamental mantener seguimiento a largo plazo y considerar su inclusión en programas de pesquisa neonatal.
Errores innatos del metabolismo
Vitamina D y errores Innatos del metabolismo
Los errores innatos del metabolismo se producen por alteraciones enzimáticas, que puede ser fatal o dejar graves secuelas neurológicas. Algunas de estas condiciones requieren tratamiento nutricional específico para revertir los síntomas clínicos. Para la fenilcetonuria, los pacientes deben restringir la ingesta de fenilalanina, para la deficiencia del trasportador cerebral de glucosa glut 1 el tratamiento es una dieta cetónica, mientras que para la galactosemia clásica se debe eliminar la galactosa de la dieta. Debido a las restricciones nutricionales hay un mayor riesgo de deficiencia de vitamina D y calcio, lo que puede tener efectos en los niveles plasmáticos de vitamina D y causar alteraciones en la densidad mineral ósea (DMO), entre los niños y los pacientes tratados durante un largo plazo. De acuerdo a la evidencia científica, el riesgo de deficiencia de vitamina D entre estos pacientes es similar al de sujetos sanos. Mientras que la etiología de la menor DMO no está enteramente dilucidada, se atribuye al efecto conjunto de la patología subyacente y los cambios metabólicos generadas por el tratamiento nutricional. Se sugiere seguimiento a largo plazo, junto con la verificación del cumplimiento de las recomendaciones de ingesta de los nutrientes críticos. Se sugieren evaluaciones frecuentes de los niveles de vitamina D y DMO para evitar deficiencias o excesos y garantizar una mejor calidad de vida de las personas con estas patologías.
https://www.intechopen.com/online-first/87870
Guías clínicas
Fenilcetonuria
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Ciclo de la Urea
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Defectos de Betaoxidación
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Glut-1
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